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垂体细胞瘤是一种陌生的非神经内分泌肿瘤，发祥于神经垂体细胞（称为垂体细胞）。由于其组织学上的初级别样式、孕育速率慢和临床病程迟缓，它们在 2021 年WHO分类中被归类为良性肿瘤。它们昔日在手术切除后得到已毕，手术切除是一线调治的金圭臬。复发病例很稀有，昔日使用放疗或在可能的情况下进行二次手术切除。尽管进行了手术调治和放疗，但仍出现复发的恶性病例很稀有。垂体细胞瘤的分子谱继续流露MAPK/PI3K通路基因的致病突变，而迄今为止尚未样式触及经典致癌基因的框架内交融。

布格替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）阻止剂，已获批用于胸部肿瘤调治，尤其是调治非小细胞肺癌（NSCLC）。该药物尚未用于调治原发性核心神经系统肿瘤，对于其对NSCLC关联脑变嫌瘤疗效的数据也十分有限。据联系东说念主员所知，本文样式了首例对ALK靶向调治药物布格替尼产生合手续临床和影像学反映的病例，该患者被会诊为患有不受已毕的、多复发性非典型垂体细胞瘤，该瘤具有EML4-ALK交融。

病 例

患者男，50 岁，无首要疾病史，于 2015 年 3 月就诊，施展为性功能阻截、严重乏力和倡导阻截。垂体磁共振成像（MRI）流露鞍上全鞍区肿块，鞍上延长，交叉受压。病变在T1加权序列上呈等信号，在T2加权序列上呈高信号，钆打针后呈均匀增强（图1）。生化搜检流露催乳素水平为 23.7 ng/mL（正常值 <23 ng/mL），无垂体前叶功能不全的笔据。根据影像学和生化搜检，初步会诊为非分泌性垂体大腺瘤。可是，经过几次剖解病理学搜检后，法国国度病理学委员会（RENOCLIP）重新评估了该病例，并根据组织学特征会诊为非典型垂体细胞瘤，包括双极梭形细胞、甲状腺转录因子1（TTF1）和S100的阳性免疫反映、高增殖指数（Ki67高达 15%），以及有丝分歧的存在（图2）。此外，基于第四次手术活检的下一代测序和转录组测序收尾流露，莫得致癌突变和转录缺失，但存在EML4-ALK交融（5a/b变体）。对第一次手术赢得的肿瘤组织进行再次分析，发现有在调换的EML4-ALK交融。EML4-ALK交融的变异等位基因频率在第一次手术和复发时期别为 90% 和 91.5%。

▲图1 调治要领的时间线（上）以及肿瘤打针钆后在主要时间点的T1加权磁共振成像的轴向、矢状面和冠状面影像（下）

▲图2 EML4-ALK与5a/b交融的涌现图（上）和病理搜检收尾（下）

图1追思了包括主要侵扰方法在内的临床历程。患者于 2015 年收受了内镜经蝶窦手术和部分切除术。尽管进行了部分切除，但 11 个月后的随访MRI流露残留肿瘤进展，导致 2017 年又进行了两次内镜切除术，均伴有严重出血。2018 年 3 月进行了放疗（50 Gy），以已毕肿瘤的剩余鞍上和海绵状部分。可是，几个月后发现进一步进展。到 2022 年 2 月，患者的病情恶化，出现倡导阻截、头晕和融会阻截。MRI阐明鞍上显赫进展，视交叉和第三脑室受压。第四次手术经受经颅入路进行，但疾病残留仍然存在。切除失败且临床症状无明显改善后，于 2022 年 3 月初始使用替莫唑胺进行化疗。由于神经系统连忙恶化，包括失去交流才融合意志丧失，患者于 2022 年 6 月初始使用布格替尼（180 mg/天，逐日一次，运动口服）。未记载任何不良反映。1 周内不雅察到显赫的临床改善，脑部MRI流露有显赫反映。1 个月后，患者险些都备康复，除了前一年阐发的倡导阻截合手续存在。撰写本文时，患者已收受布格替尼调治 27 个月，临床状态雄厚，耐受性精采，随访MRI流露肿瘤合手续已毕。残留肿瘤体积最小且雄厚，但未不雅察到进一步进展。

讨 论

据联系东说念主员所知，这是垂体细胞瘤中ALK重排的首例阐发。尽管之前病变未受已毕且进展连忙，但靶向ALK疗法（布格替尼）的敏锐性仍通过合手续的肿瘤已毕得到阐明。

垂体细胞瘤与颗粒细胞瘤（GCT）或梭形细胞嗜酸细胞瘤（SCO）相似，属于垂体后叶家眷，属于非神经内分泌肿瘤。对于这些绝顶陌生的肿瘤，流行病学和影像学数据很少：2019 年进行的一项都集分析发现，文件中仅报说念了 270 例。组织学上，垂体细胞瘤昔日呈现正常垂体细胞的样式，即呈梭形和细长细胞成列成束状。与GCT和SCO雷同，垂体细胞瘤流露TTF1的核抒发，TTF1是正常垂体细胞中抒发的记号物。根据WHO 2021分类，垂体细胞瘤被归类为 1 级病变，因为它们的组织学外不雅为初级别，Ki67指数昔日 <5%。本文病例中的肿瘤具有荒谬高的Ki67指数（15%-20%），超越是在复发时，每HPF有 2-5 个有丝分歧象（图2）。在已发表的最大畛域的垂体后叶肿瘤队伍中（包括 14 个垂体细胞瘤），唯有一个垂体肿瘤施展出高有丝分歧活性，说明这种情况十分陌生。本文的病例还施展出绝顶不寻常的临床进展，尽管进行了几次手术切除和放疗，但仍然复发，而且在第四次手术后病情进展绝顶连忙。由于这种情况十分陌生，文件中莫得样式复发病例的药物调治。

此外，下一代测序（NGS）检测未发现致癌突变，但检测到了ALK重排（EML4-ALK交融）。尽管对垂体细胞瘤分子谱的概述联系仅联系了绝顶小的队伍，但有 66% 的病例在MAPK/PIK3通路中存在致癌突变（举例NF1、HRAS或FGFR1）。这些联系未阐发影响致癌基因的框内交融。

在成东说念主中，原发性核心神经系统肿瘤中ALK重排的存在绝顶陌生。尽管在成东说念主中发病率较低，但多项联系标明，影响ALK、ROS、MET或NTRK基因的基因交融在婴儿高等别胶质瘤中患病率较高，使用基因交融阻止剂可不雅察到更好的收尾。在上一次WHO核心神经系统肿瘤分类中，实际了包括这些病例（婴儿型半球胶质瘤）的特定WHO会诊。2019 年，Ng等东说念主报说念了一例 3 个月大、早产 30 周的女孩，她患有PPP1CB-ALK交融的陌生高等别胶质瘤。此外，与正常脑组织比较，ALK在胶质母细胞瘤的mRNA和卵白质水平上过度抒发，而且与更高的侵袭性相关。

ALK重排和EML4-ALK交融在肿瘤学领域广为东说念主知，尤其是在NSCLC 中。ALK属于细胞名义胰岛素受体激酶超家眷。它通过很多下流信号通路发出信号，包括PI3K-AKT、JAK-STAT和MAPK通路，这些通路被称为驱动致癌基因。据联系东说念主员所知，本文样式了垂体肿瘤中首例EML4-ALK交融病例。此外，这种重排也存在于第一次手术的组织中，说明它是驱动遗传事件，而不是肿瘤发展历程中的后天事件。

布格替尼是第二代ALK调治药物，最近已在NSCLC中进行了联系。现在，该药物用于调治具有ALK变异（包括交融）的变嫌性肺癌患者，这些患者在使用第一代ALK阻止剂克唑替尼后病情出现进展或无法耐受。此外，Camidge等东说念主于 2021 年发表的一项III期教师阐发称，与克唑替尼比较，布格替尼的无进展生计期更长，而且似乎对NSCLC脑变嫌患者具有生计上风。这种分子似乎施展出精采的脑浸透性，这讲明了它对变嫌性脑疾病的恶果优于克唑替尼。在这种复发情况下缺少圭臬的全身调治，而且在与患者家属量度风险收益后，联系东说念主员聘请给患者使用一种泛泛使用的药物布格替尼。该调治是针对别称临床情景极差且病变快速孕育且未受已毕、侵袭重要神经结构的患者，看成终末的赞助性调治。临床和影像学反映超出了联系东说念主员的预期。在引入布格替尼后不久，患者通盘症状险些都备收复（倡导阻截以外）。经过 27 个月的调治，病情仍得到已毕，残留肿瘤极小且无进展（图1）。

总之，据联系东说念主员所知，本文初次报说念了一例复发性侵袭性垂体细胞瘤患者收受靶向ALK调治后缓解延长的病例，该患者佩带EML4-ALK交融基因。该患者获益于欧洲癌症联系与调治组织的一项陌生肿瘤分子分析意象，该意象旨在让患者以个性化的样子赢得新疗法。该病例说明了该意象的价值，超越是对于莫得圭臬调治方法能明确疗效的陌生肿瘤患者。固然这项联系仅仅一份对于别称患者的病例阐发，但进一步的联系应该聚会于样式垂体细胞瘤的基因变异，以评估这种情况下EML4-ALK交融的频率。

参考文件：

Moser POkaiyun网址, Rigau V, Goze C, Ringeard I, Favier V, Darlix A, Boetto J. Sustained Response to Brigatinib in an Aggressive Relapsing Atypical Pituicytoma With ELM4-ALK Fusion. JCO Precis Oncol. 2024 Nov;8:e2400381. doi: 10.1200/PO-24-00381. Epub 2024 Nov 22. PMID: 39576952; PMCID: PMC11608595.